Sağlıklı kişilerde plazma glukozundaki düşüş glukagon salınımını uyarmakta ve böylece karşı regülatör hepatik glukoz üretimini artırmaktadır. Bu yanıtın bozulması, ölümle sonuçlanabilen şiddetli hipoglisemiye yatkınlık yaratmaktadır. T1D’li birçok hastada bu yanıtın bozulduğu görülmekte ve bu durum T1D’li hastalarda mortalite oranının %10'una kadarını oluşturmaktadır. Kimyasal olarak indüklenmiş veya otoimmün diyabetli sıçanlarda, karşı regülatör glukagon sekresyonu SSTR antagonistleri tarafından restore edilebilmektedir, bununla birlikte hem altta yatan hücresel mekanizma hem de bunun insanlara genişletilip genişletilemeyeceği henüz belirlenememiştir.

Thomas G. Hill ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada T1D'li donörlerden alınan izole insan adacıklarında glukagon salgısının düşük seviyede glukoz ile uyarılmadığı ve bu kusurun T1D'li obez olmayan diyabetik farelerde de tekrar ettiği gösterilmiştir. Bu durumun nedeninin somatostatinin aşırı salgılanması olduğu ve glukagon salgılanmasının anormal parakrin inhibisyonuna yol açtığı görülmüştür. Normalde, düşük glukoz seviyesinde β-hücrelerinin KATP kanalına bağlı hiperpolarizasyonu, gap junctionlar yoluyla δ-hücrelerine uzanarak aksiyon potansiyeli ateşlemesinin baskılanması ve somatostatin salgısının inhibisyonu ile sonuçlanmaktadır. Bu 'elektrikli fren', β-hücrelerinin otoimmün yıkımını takiben kaybolmakta ve karşı düzenlemenin bozulmasına neden olmaktadır.

Çalışmada insan T1D'sinin yaygın olarak kullanılan poligenik bir fare modeli olan obez olmayan diyabetik (NOD) fareler kullanılmış ve diyabette hipoglisemi ile indüklenen glukagon salgılanmasının bozulma sebebi araştırılmıştır. T1D'nin başlangıcı rastgele plazma glukozunda ani bir artışla bağlantılı görülmüştür. 140 fareden oluşan bir kohortta, 70 dişiden 31'inde ve 70 erkekten 8'inde T1D gelişmiştir ve dişilerdeki başlangıç erkeklerden yaklaşık 10 hafta önce olmuştur. T1D, pankreatik insülin içeriğinde %97 azalma, adacık alanında yaklaşık %80 azalma ve insülin immünoreaktivitesinde ve β-hücre alanında neredeyse tamamen kayıp ile ilişkili bulunurken, glukagon içeriği değişmeden kalmıştır.

T1D'de insülinle indüklenen hipogliseminin plazma glukagonunu artırmadaki yetersizliği ilk olarak 50 yıl önce belgelenmiştir. NOD farelerinde de görülen bu durum, daha önce sempatik innervasyon kaybına bağlanmıştı. Ancak izole fare ve insan adacıklarında devam ettiğinin görülmesi, bunun adacıklara özgü etkileri de içerdiğini ve somatostatin aracılığı ile gerçekleştiğini düşündürmektedir. Somatostatinin glukagonostatik etkisi, adrenalin gibi cAMP artırıcı ajanların uyarıcı etkisinin yerini alabilmektedir. Bu senaryo, rezidüel β-hücre fonksiyonunun azalmış hipoglisemi riski ile ilişkili olduğu yönündeki klinik gözlemi açıklamaktadır.

cAMP: Siklik adenozin monofosfat; NOD: Obez olmayan diyabetik; T1D: Tip 1 diyabet; SSTR: Somatostatin reseptörü

TR-NON-2024-00159 (Mart 2025)