Dopamin D2/D3 reseptör agonistleri ile dopamin replasman tedavisi, Parkinson hastalığında (PH) rijidite, tremor ve bradikinezi gibi motor semptomları hafifletmek için yaygın olarak kullanılmaktadır, ancak önemli sayıda hastada advers olay olarak dürtü kontrol bozuklukları (DKB) gelişmektedir. DKB, zararlı kişisel, sosyal veya finansal sonuçlara yol açan davranışlarda bulunma dürtüsüne karşı koyamama olarak tanımlanmakta ve patolojik kumar, hiperseksüalite, aşırı yeme ve kompulsif alışverişi içermektedir. Yapılan çalışmalarda PH hastaları arasında patolojik kumar oynama prevalansı genel popülasyona göre oldukça yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte, bu advers etkilerin altında yatan nörobiyolojik mekanizmalar henüz anlaşılamamıştır.

Hisayoshi Kubota ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada pramipeksolün (PPX) dokunmatik ekran tabanlı Iowa Kumar Testinde (IGT) karar vermenin altında yatan kortikotalamik-bazal gangliyon devreleri üzerindeki etkilerini araştırmak için bir PH fare modeli kullanılmıştır. Bulgular, PPX gibi dopamin D3 reseptör (D3R) agonistlerinin karar verme bozukluklarına yol açabileceği potansiyel bir nöral mekanizma olarak indirekt yolaktaki GPe'nin hiperaktivasyonunu göstermektedir.

Çalışmadaki PH modeli, farelerin dorsolateral striatumuna bilateral toksin 6-hidroksidopamin enjeksiyonu verilerek oluşturulmuştur. PPX ile yapılan tedavinin, IGT’de yüksek risk/yüksek ödül ile karakterize edilen dezavantajlı seçimleri arttırdığı görülmüştür. Bu etki, seçici D3R antagonisti PG-01037 ile tedavi edilerek engellenmiştir. PPX ile tedavi edilen model farelerde, eksternal globus pallidusta (GPe) c-Fos-pozitif hücre sayısının arttığı görülmüştür, bu da kortikotalamik-bazal ganglion devresindeki dolaylı yolağın düzensizliğini göstermektedir. GPe'nin kemogenetik inhibisyonu normal c-Fos aktivasyonunu geri kazandırmış ve PPX'in neden olduğu dezavantajlı seçimleri kurtarmıştır.

Bu bulgular, indirekt yolaktaki GPe nöronlarının hiperaktivasyonunun PH modeli farelerde karar verme mekanizmasını bozduğunu göstermektedir. Çalışmanın sonuçları, PH hastalarında D2/D3 reseptör farmakoterapisi sırasında gözlemlenen patolojik kumar oynama için aday bir mekanizma ve terapötik hedef sağlamaktadır.

Sonuç olarak, bu çalışma kortikotalamik-bazal ganglia döngüsünün hem sağlıklı hem de PH'li bireylerde karar verme mekanizmasının düzenlenmesindeki önemini ortaya koymaktadır. Bulgular, PPX'in striatal orta boy dikensi nöronlar üzerindeki D3R'leri hedefleyerek striatum içinde GABAerjik disinhibisyona neden olduğunu ve bunun da dolaylı yolda GPe'nin hiperaktivasyonuna yol açarak karar verme sürecini bozabileceğini ve DKB’ye neden olabileceğini göstermektedir. Genel olarak, bu bulgular karar verme sürecine dahil olan bir nöral devreyi ve PPX kaynaklı patolojik kumar oynama için aday bir terapötik hedefi belirlemektedir. Bu çalışma, PPX ve diğer D2/D3R agonistlerinin PH için terapötik etkililiğini sürdürürken aynı zamanda DKB üzerindeki advers etkilerini azaltmaya yönelik klinik stratejilerin geliştirilmesine yönelik önemli bir adımı temsil edecektir.

D3R: Dopamin D3 reseptörü; DKB: Dürtü kontrol bozukluğu; GPe: Eksternal globus pallidus; IGT: Iowa Kumar Testi; PH: Parkinson hastalığı; PPX: Pramipeksol

TR-NON-2024-00168